作為一種給患者本人和家屬帶來巨大痛苦和沉重負擔的神經退行性疾病，阿爾茨海默�。ˋD）一直面臨有效治療手段匱乏的局面。全球各大制藥公司在過去的近20年里，投入數千億美元研發抗AD藥物，但均以失敗告終。

   一款新藥的研發包含許多技術環節，大體上可分為發現和開發兩個階段。新藥發現階段，又可細分為藥物作用靶點（機制）的發現和確認、先導化合物的發現和優化、候選新藥的初步評價和確認等環節。新藥開發階段的任務，包括完成新藥的臨床前研究并向國家申報臨床研究批件，獲得批準后開展新藥臨床研究和評價，通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。一般情況下，這個過程需要8至10年。

AD藥物研發的三個階段及中國科學家的探索

   從全球范圍看，AD藥物的研發大體經歷了三個階段。第一階段主要是以AD的病因源于膽堿能神經元功能異常的理論為基礎開展的。目前，在國內已批準使用的5個癥狀類改善藥物多奈哌齊、氫溴酸加蘭他敏、卡巴拉汀、石杉堿甲和美金剛中，除美金剛外，其余4個都屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑。其中，1995年上市的石杉堿甲是中科院上海藥物所的科學家從中藥石杉屬植物千層塔中提取出來的天然生物堿，這類藥可以短期改善癥狀，但并不能改善疾病的進程。在這一階段，我國的研究與國際是相當的。

   第二階段是在過去近20年間，人們對AD發病機制的理解主要集中于β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結上，國際大制藥公司致力于開發針對這兩個靶點的抗體和小分子藥物。然而，數千億美金的投入迄今卻無一成功。在這一階段，面對AD領域臨床研究的高失敗率，國內僅有很少藥企開展了抗AD藥物的研發。

   面對靶向Aβ和tau蛋白的藥物研發的不斷受挫，業內也在不斷探索、反思。在“后Aβ”時代，如何理解、治療AD？

   甘露特鈉膠囊“九期一®”所揭示的腦腸軸理論，極有可能將AD藥物的研發帶入一個新階段。作為中國原創新藥，“九期一®”的成功上市為突破AD治療這一世界難題提供了可供探討和借鑒的“中國探索”。

   “九期一®”的臨床前研究工作顯示，導致AD發生的病因是復雜的，具有多因素，不僅與大腦蛋白折疊錯誤介導的神經退行性病變相關，更是一種大腦局部炎癥反應異常導致的疾病，而腸道菌群失衡介導的全身炎癥—免疫紊亂，與這種大腦局部炎癥反應異常有著密切的影響和調控關系。

   這種對疾病發病機制整體觀的理解與中醫的理念不謀而合。中醫在對疾病的認識和理解中，很注重把人作為一個整體來看待，治療的是一個“生病的人”，而不是人的某個器官、某個分子上的異常，同時也很重視器官間的交互作用，講究機體各器官功能上的平衡。這種對于疾病整體觀的認識，打破了以往只關注腦內特定蛋白異常的認識局限，極有可能為AD這類慢性復雜疾病的治療帶來突破。

   不僅如此，傳統中藥的配伍也是希望達到對機體各器官、各系統功能的整體調節，這與慢性復雜疾病的治療需求正相契合。有意思的是，傳統中藥的很多有效成分都是糖類物質，“九期一®”的成功上市也提示了這類物質在治療慢性復雜疾病中的巨大潛力。因此，中醫藥在治療AD這類衰老相關慢性復雜疾病中具有很大的研究和開發價值。

從“整體觀”審視研究神經退行性疾病

   對于任何一種疾病的成功防治，都是以對疾病發病機制正確、全面的認識和理解為基礎的。因此，在神經退行性疾病治療上遇到的挑戰，說到底還是在于對疾病發病機制認識上的局限。神經退行性疾病作為一種衰老相關的疾病，本身具有病程漫長、病理機制復雜的特點。以往的研究存在過于局部化、簡單化的問題，將這樣一個慢性復雜疾病簡單地歸結為大腦局部的蛋白聚集或過度磷酸化，現在看來并不能全面地反映疾病發病機制的真實面貌。

   大腦疾病除在生理解剖水平上可以觀察到的病變以外，也（而且往往更明顯）表現為意識、認知功能和心理上的各種異常和障礙。而神經內分泌網絡作為聯接大腦和全身的調控系統，其與微生態、免疫、代謝間的交互作用和影響在大腦疾病發生、發展中發揮著不可忽視的作用。因此，對于神經退行性疾病，既要關注大腦自身發生的生理—病理變化，也要注重全身系統（微生態、免疫、代謝等）對腦部神經退行性疾病發生發展的影響。

   因此，我們要打破該領域長期以來實際存在的“重局部、輕整體，忽視和淡化人體作為一個整體復雜系統對局部的影響”的研究局限，從“以人為本的整體觀”的研究視角重新審視、研究神經退行性疾病。不再局限于單個基因、單個蛋白的神經功能異常所致大腦局部組織器官的異常，而是更多地關注全身機體微生態菌群失調、免疫炎癥紊亂、代謝應激、神經內分泌網絡失衡等多維度交互作用在腦部的特征性表現。這樣的新思路有可能導致對神經退行性疾病發生發展病程防控的重大理論突破，帶來早期診斷與精準干預的變革。

對于未來研究的建議

   對于未來的相關研究，我有四個建議。

   首先，最根本的是要在研究工作中堅持科學精神和科學態度。求真是科學研究最根本的目標，也是對科技工作者最基本的要求。既要堅持實事求是、尊重客觀的科學原則，又要有勇于探索、敢于突破常規的創新精神和膽識。為此，科學界要形成有利于科技創新健康發展的科學氛圍。

   其次，以多維、開放和創新的思維，深入研究和全面揭示AD作為一種復雜疾病的發生發展機制。事實上，由于受研究理念與技術手段的局限，人類對AD等復雜疾病發生發展真實機制的認識還相當有限。其研究過程猶如盲人摸象，盡管摸到的每個部位都是真實存在的，但只有通過對各個部位采集的信息進行全景式的整合及關聯分析，才能獲取一個接近原貌的真實結果�，F在越來越多的研究提示，對AD發病機制的認識，需要有更加開放、多維和創新的思維。遵循“整體觀”的研究理念進行AD發病機制研究及干預策略探索，將成為領域未來發展的新趨勢。

   同時，要加強早期診斷、病情監控評價新技術和相關生物標志物的研究。AD是一種慢性退行性疾病，其早期診斷、癥狀的監控和評估，迄今還缺乏靈敏度和準確性高的技術和方法，對新藥研發和臨床治療帶來許多困難，亟需在疾病發生發展機制研究的基礎上，加強多學科的交叉融合，在相關生物標志物研究中取得進展和突破。

   最后，堅持轉化醫學和循證醫學的理念，進一步完善和提升臨床研究。一方面，通過更大規模、精準設計的臨床研究，對藥物的療效進行更深入和更準確的評價；另一方面，對于藥物的作用特點、用藥規律積累更多的認識和經驗，推動后續研究的發展。