科研創新的開題與立項

  如同文學創作離不開一個引人入勝、充滿活力的主題，科研創新也要突出一個清晰明確、具有潛力的命題。

  科研創新的開題與立項意在為研究生的學術論文開題、博士后/助理研究員的研究報告選題及研究員的基金項目建立優化一個最佳切入點，尋找一個可能帶來變革性進展的突破口，鎖定一個切合實際的目標。有了明確的目標，后續研究將會有的放矢、招招給力，創新性結果勢必水到渠成、如潮涌至；反之，缺乏一個目標，后續研究可能路途坎坷，甚至前功盡棄。

  因此，不管是學術論文開題，還是研究報告選題，或是基金項目建立，都有必要展開全方位的梳理與提煉，做出理性的判斷與抉擇。我根據自己的體會和理解，談談如何從疑難題、爭議題、對立題、界面題、冷門題、跟蹤題和隨機題層面展開探索與嘗試，以助力科研創新的開題與立項。

  疑難題。所謂疑難題，是人們想到過或遇到過但卻一直未曾解決的問題，包括歷史遺留的、久攻不下的各領域的猜想，以及阻礙各行各業發展的瓶頸。限于特定的知識水平與技術程度，不少猜想在提出后相當長的一段時間里得不到解決。隨著知識的積累與技術的進步，破解這些猜想、突破這些瓶頸有了新的可能性。當然，直接套用現有的理論、定理與原理或許對破解猜想和突破瓶頸毫無幫助，勇于改變舊思路、果斷采納新策略方為正道。

  例如，脫氧核糖核酸（DNA）甲基化是抑制基因轉錄、影響哺乳動物正常發育的一個重要因素。亞硫酸氫鹽轉化可以快捷地分辨基因組DNA中甲基化和非甲基化胞嘧啶，從而揭示可能導致機體病理變化的分子生物學基礎。常規亞硫酸氫鹽轉化包含兩個步驟：先用氫氧化鈉將DNA變性，后用亞硫酸氫鹽選擇性地將未甲基化的胞嘧啶轉變為尿嘧啶，同時保持甲基化胞嘧啶不變。后續的聚合酶鏈式反應（PCR）擴增將尿嘧啶轉化為胸腺嘧啶，而那些甲基化胞嘧啶仍為胞嘧啶。自20世紀90年代起，通過分別改進變性和轉化的步驟，常規亞硫酸氫鹽轉化時間從6小時縮短到3小時，但依然是DNA胞嘧啶甲基化分析的瓶頸。我加入此研究后，避免機械地沿用變性和轉化的步驟，而是采取逆向思維，由原來的一步步添加化學物直到形成最后混合物，變為從最后混合物里一點一點減少化學物，以找到最佳條件，很快就將亞硫酸氫鹽轉化步驟縮短到15分鐘，解決了一個長期困擾人們的難題。

  爭議題。所謂爭議題，是人們想到過也解決了的問題，但新獲得的數據向已有結論提出了疑問，故而引發爭議。從相關文獻中不難發現，各個領域都充斥著頗具爭議的科學命題。采納新思路、運用更先進的技術，完全有可能得到更準確的數據，從而化解爭議乃至得出新結論或定理。富有創意的研究生、博士后/助理研究員和研究員，要勇于面對爭議題帶來的挑戰與機遇，在化解爭議的過程中充分展示自己敏捷的思維力和扎實的基本功。

  對立題。所謂對立題，是對具有共識的問題進行重新審視，給予相反的詮釋并提出不同解決辦法的問題。當大多數人認定某種原理或現象的準確性時，很少有人表達與主流觀點相左的懷疑。然而，在各科學領域里與主流原理或現象相對立的情況無處不在。在生物界，任何一種公認的原理或現象，都會被某種與此相對的原理或現象所平衡。

  多年前，我參加了羊腐蹄病桿菌致病株和非致病株的分子檢測研究項目。當時，專家普遍認為，羊腐蹄病桿菌致病株和非致病株在基因結構上基本相同，只是致病株比非致病株多一些致病性特異基因。但我堅信羊腐蹄病桿菌致病株和非致病株都擁有各自的特異基因。通過改進篩選方法，我不僅分離出了羊腐蹄病桿菌致病性特異基因，也找到了非致病性特異基因，為設計世界上第一個包括羊腐蹄病桿菌致病性和非致病性特異基因引物的PCR快速檢測方法打下基礎。

  界面題。所謂界面題，是涉及多方面因素的問題。首先，任何事物并非獨立存在，而是始終在與其他事物的相互作用中實現共存；后者也絕不只是被動的受體，而是可以通過其內在特性主動影響前者。其次，任何致病微生物既與宿主共存，又與宿主之外的其他微生物發生作用。以往的研究多將特定事物分離開來，以揭示其原理與作用機制。然而，在實際應用這些原理時，沒有充分地考慮宿主和其他微生物的反作用，故得到的結果往往不達預期。

  例如，核酸疫苗利用宿主細胞的蛋白合成機制產生特異性抗原，從而激發宿主針對某種病原體的免疫功能。毫無疑問，此實驗設計不僅彰顯精準的原理，且具有便捷的操作。然而，在全面剖析宿主的反作用之前就貿然將其直接應用于人體未免顯得有些魯莽。宿主對核酸疫苗可能的反作用包括核酸疫苗誘導的各器官的中長期病變以及核酸疫苗序列嵌入宿主基因組的風險。因此，在廣泛應用核酸疫苗前，非常有必要進行較為長期的動物實驗。界面題的相對復雜性與挑戰性，為志在取得變革性突破的科研人員提供了不可多得的良機。

  冷門題。所謂冷門題，是人們一直忽視的問題，其存在的事實大都折射了人們或資助機構的短視與偏見。例如，人們普遍熱衷于對微生物致病機理的研究，卻忽視了對其非致病機理的探索。究其原因，前者更容易得到資助機構的青睞，后者往往難以獲得支持。誠然，解析微生物致病機理非常必要，但充分認識其非致病機理或許可以開辟感染預防和疾病治療的新途徑。

  例如，初步實驗顯示，李氏桿菌致病株和非致病株表現出相似的耐酸性，可見李氏桿菌非致病株不能引發疾病，并非其通不過腸胃階段，而是在后面的某一階段被清除了。因此，冷門題為善于獨立思考的研究生、博士后/助理研究員和研究員留下一片發揮聰明與智慧、獲得意外突破的新天地。

  跟蹤題。所謂跟蹤題，是對人們已經想到過也解決了的問題進行的跟蹤。跟蹤強調一個“快”字，比較適合那些設施齊全的實驗室。對于缺乏相關設施的實驗室來說，等湊夠了必要設施可能黃花菜都涼了。跟蹤的最佳路徑是將別人沒想到、沒做到或沒做好的東西變成自己拿手的東西，從而實現從跟蹤到原創的轉變。

  隨機題。所謂隨機題，是偶然出現或意料之外的問題。歷史上不少科研創新突破都源于偶然的發現，其有力地推動了科學進步。必須承認，當今可能導致科研突破的隨機發現越來越少了。值得慶幸的是，運用精心設計的實驗手段可以有效地增加科研突破的概率，包括在常規實驗中引入不尋常的變量或采用隨機實驗手段，讓一些百年不遇、千載難逢的事件在幾天或幾周內出現，以獲得意想不到的科研突破。

  例如，通過基因庫構建與篩選，我曾用6至8個月時間，分別在兩個新加入的科研項目里取得了突破性進展，提前達到了項目的主要目標，發表了諸多以第一作者署名的研究報告。

  總之，開題與立項是科研創新的先行步驟，深深影響著后續研究的進程。不因疑難題的挑戰而困惑、不因爭議題的糾纏而回避、不因對立題的尖銳而畏懼、不因界面題的繁瑣而錯愕、不因冷門題的荒蕪而灰心、不因跟蹤題的熱度而浮躁、不因隨機題的偶然而焦慮，畢竟它們是培植科研夢想的土壤、實現科研突破的載體。

  此外，高效的科研創新反映著定力與靈活性的平衡。一旦選定目標便要不遺余力，攻而破之。當然，在所定目標未達成時可先緩一緩，利用空隙時間轉攻其他目標，待新思路呈現復克之。因此，只要保持定力、兼具靈活性，就沒有解決不了的科研創新命題、攻陷不了的科研創新堡壘。■

（作者系澳大利亞皇家病理學家學院研究員）